[비즈한국] 22日，位於首爾衿川區的ViGenCell總部11樓V-Cell中心。透過透明玻璃觀察窗，可以看到工作人員正在將細胞裝入小型輸液袋狀的容器中進行封裝。操作檯上放置的正是以國內首例“尖端再生醫療法（簡稱尖生法）”治療計劃患者的血液為原料製成的自體血液來源抗原特異性T細胞“VT-EBV-N”。
“大家現在看到的是首位尖生法治療物件患者的免疫細胞成品包裝工序。”
隨著ViGenCell GMP總部製造組長申昌愛（音）的介紹，工作人員將完成培養的細胞封入容器的情景映入眼簾。幾周前，這些免疫細胞從汝矣島聖母醫院的患者體內取出，如今正準備重返患者體內。
治療物件是治療後達到完全緩解狀態，但復發風險較高的EBV（EB病毒）陽性結外NK/T細胞淋巴瘤患者。雖然VT-EBV-N尚未獲得韓國食品醫藥品安全處正式的藥品上市許可，但它是根據今年4月獲批的尖端再生醫療治療計劃進行給藥的。
完全緩解是指在檢查中未發現癌症跡象的狀態，但不能斷定癌細胞已完全消失。特別是在高復發風險人群中，體內殘留的微小癌細胞可能會重新增殖導致復發。本次治療的目標正是降低這種在完全緩解後依然存在的復發風險。
負責該治療計劃的天主教大學汝矣島聖母醫院血液內科教授全英宇（音）於14日接受《BizHankook》採訪時表示：“傳統的化學抗癌藥像導彈一樣，不僅會影響癌細胞，還會影響正常細胞，但這次的細胞治療更像是瞄準特定目標的‘狙擊手’。”
據全教授介紹，結外NK/T細胞淋巴瘤與EBV密切相關。治療原理是從患者體內提取免疫細胞，在體外進行培養和強化，使其能夠識別EBV相關抗原，然後再回輸給患者，讓免疫細胞主動尋找並清除EBV陽性癌細胞。
全教授表示：“這不是在工廠批次生產藥物，而是利用患者自身血液進行的個性化細胞治療。從患者體內提取免疫細胞送往ViGenCell，培養出能識別並攻擊EBV特異性抗原的細胞後，再回輸給患者。”
他指出，本次治療最令人期待的效果是能夠長期維持完全緩解狀態。目標是透過讓免疫細胞監視並清除現有治療方法無法看到的殘留EBV陽性癌細胞，從而降低復發風險。
臨床二期試驗也確認了其抑制復發的可能性。2年無病生存率（DFS）方面，VT-EBV-N給藥組為95.0%，對照組為77.6%。在同一時期內，給藥組21人中僅有1人（4.8%）出現復發或死亡，而對照組25人中有8人（32%）。在4年的長期追蹤中，給藥組的DFS保持在95%，而對照組為56.3%；4年總生存率（OS）分別為100%和83.8%。
基於以往的臨床經驗，全教授對安全性也給予了肯定。他解釋稱：“除了像接種流感疫苗後可能出現的輕微低燒或肌肉痠痛外，沒有出現嚴重的異常反應。”不過，在本次尖生法治療中，仍需在實際治療後持續觀察安全性和治療結果。
研究成果也正接連在海外重要學術會議上發表。全教授表示：“繼歐洲血液學會（EHA）、美國臨床腫瘤學會（ASCO）之後，計劃在12月召開的美國血液學會（ASH）上發表同一主題的成果。”
強化患者免疫細胞識別EBV的能力，監視復發風險
治療的第一階段始於醫院。汝矣島聖母醫院於9月23日採集了尖端再生醫療治療計劃第1號患者的細胞。採用成分採集器從患者血液中獲取所需的免疫細胞，並將剩餘的血液成分回輸給患者。在僅分離所需成分、將其餘成分回輸體內這一點上，其原理與血漿、血小板成分獻血相似。
採集到的細胞會被送到ViGenCell GMP中心。從這裡開始，開啟了不同於普通藥品生產的“患者個性化製造”流程。並不是患者血液一進入GMP中心就立即增加細胞數量，首先需要完成讓T細胞能夠識別EBV的培養過程。
據ViGenCell介紹，在分化併成熟患者血液中的抗原遞呈細胞（APC）後，將含有EBV病毒抗原資訊的mRNA匯入其中。當mRNA在抗原遞呈細胞內轉化為抗原蛋白後，會將其遞呈給T細胞。隨後，在共同培養抗原遞呈細胞和T細胞的過程中，加入細胞因子，以啟用並增殖能識別EBV的T細胞。
簡單來說，就是透過體外“訓練”，讓患者的T細胞能夠識別名為“EBV”的標誌，然後再增加其數量。ViGenCell相關人士解釋稱：“利用mRNA和抗原遞呈細胞的EBV抗原遞呈技術，以及EBV抗原特異性T細胞大規模培養技術是核心所在。”
每位患者單獨培養，“防止交叉汙染”
由於使用的是自體細胞，製造過程中最重要的原則之一就是防止不同患者的細胞混在一起。
V-Cell中心共設有7個潔淨室。原材料經由獨立通道消毒後進入製造區，且與廢棄物清理路線完全分離。工作人員需穿戴滅菌工作服、髮網、口罩和手套等進入製造設施。
申昌愛組長指著實際的製造工藝室表示：“為了防止批次間的交叉汙染，絕不會在同一時間內在同一個工藝室進行兩批以上的作業。作業前後都會進行清潔和消毒，培養箱也按批次分開管理。”
ViGenCell為每位患者提供專屬培養箱。在同一工作場所準備製造下一位患者的細胞時，必須經過“流水線清理（Line Clearance）”程式，確認是否殘留有上一批次的原料或製造相關物品。
由於患者自身的細胞即為原料，並非所有的製造都能以相同方式進行。據ViGenCell透露，曾出現過因患者細胞狀態不佳而無法完成製造的案例。基於以往的製造經驗，製造成功率約為95%。
V-Cell中心目前擁有7個潔淨室和工藝室內的4臺培養箱。申組長解釋道：“一個工藝室一個月可生產約4個批次，如果設施全部滿負荷運轉，每年最多可生產300個批次。”公司認為，僅憑現有設施即可滿足國內結外NK/T細胞淋巴瘤的治療需求。
製造環境實施24小時管理。透過空調設施維持製造室的溫度和壓力等，一旦出現異常，會立即向負責人傳送通知。同時還配備了不間斷電源設施，以確保在緊急情況下設施仍能正常運轉。
從採集患者血液到回輸需約兩個月
ViGenCell說明，從患者細胞採集到進入GMP中心並開始製造需約一天，完成細胞培養則需要27天。培養完成後並不能立即回輸給患者，因為輸入的是活體細胞，必須確認是否存在汙染並確保安全性。
此後，質量檢驗（QC）還需要28天，檢驗完成後發貨至醫院並回輸給患者還需要一天左右。特別是為了確認是否存在外源性病毒和支原體等，需在一定週期內進行培養和驗證。
包裝完成的VT-EBV-N在零下140度以下的超低溫環境下進行冷凍儲存。透過質量檢驗後，將透過冷鏈物流送至汝矣島聖母醫院，公司披露的有效期為12個月。
關於首位患者的實際給藥時間，醫療團隊與製造商的預測存在細微差別。ViGenCell考慮到後續的質量檢驗和出貨日程，預計在11月末到12月初之間可以給藥。全教授則預測在12月末的聖誕節左右。最終日程將根據質量檢驗結果和患者狀態等因素決定。